Secuenciación de ARN predice el éxito de la inmunoterapia en el cáncer de vejiga

El tratamiento estándar para el cáncer urotelial metastásico de vejiga ha sido la quimioterapia basada en platino, aunque el panorama ha cambiado drásticamente en los últimos años con la llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitarios PD-1 y PD-L1, pero solo del 20% al 25% de los pacientes con cáncer de vejiga responden al tratamiento.

Un equipo multidisciplinario de científicos médicos dirigido por la Facultad de Medicina Icahn en Monte Sinaí (Nueva York, NY, EUA), descubrieron firmas genéticas que representan la inmunidad adaptativa y la inflamación protumorígena, que eran responsables de la sensibilidad o resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, medicamentos que ayudan al sistema inmunológico del cuerpo a reconocer y atacar las células cancerosas. El equipo usó secuenciación de ARN tanto a granel como unicelular de tumores de vejiga humana para estudiar la resistencia a la inmunoterapia. La secuenciación masiva examina la mezcla de genes expresados por cada célula individual dentro de un tumor, mientras que la secuenciación unicelular se concentra en la expresión génica de cada célula individual, lo que proporciona un conocimiento sin precedentes de la complejidad y heterogeneidad de las células que componen los tumores.

Los científicos informaron que la respuesta inmune adaptativa:índice de expresión de la firma de inflamación protumorigénica, acuñó la puntuación 2IR, se correlacionó mejor con los resultados clínicos y fue validada externamente. El mapeo de estas firmas de genes a granel en los datos de scARN-seq descubrió su diversidad celular subyacente, con una expresión prominente de la firma de inflamación protumorigénica por las células fagocíticas mieloides.

Sin embargo, se observó heterogeneidad en la expresión de genes de inflamación inmunes adaptativos y protumorigénicos entre las células fagocíticas mieloides individuales, cuantificadas como la puntuación del índice de inflamación protumorigénica:inmune de células mieloides individuales (Msc2IR). Las células fagocíticas mieloides individuales con puntuaciones Msc2IR bajas, demostraron una regulación positiva de las citoquinas/quimioquinas proinflamatorias y una regulación negativa de los genes de presentación de antígenos, no estaban relacionadas con la polarización M1 versus M2 y estaban enriquecidas en muestras de sangre antes del tratamiento de pacientes con cáncer urotelial metastásico resistente al bloqueo de PD-L1.

Matthew D. Galsky, MD, profesor de medicina y autor principal del estudio, dijo: “Si el microambiente del tumor se inclina más hacia la inmunidad adaptativa, hay más posibilidades de obtener resultados positivos con la inmunoterapia. Por otro lado, si el microambiente del tumor se inclina hacia la inflamación protumorigénica, entonces es poco probable que los inhibidores del punto de control de PD-1/PD-L1 por sí solos tengan éxito, y es posible que se necesiten nuevos métodos de combinación”.

Los autores concluyeron que el equilibrio de la inmunidad adaptativa y de la inflamación protumorigénica en microambientes tumorales individuales está asociado con la resistencia a PD-1/PD-L1 en el cáncer urotelial, y esta última vinculada a un estado celular proinflamatorio de células fagocíticas mieloides detectables en el tumor y la sangre. El estudio fue publicado el 9 de abril de 2021 en la revista Clinical Cancer Research.

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Facultad de Medicina Icahn en Monte Sinaí