La ciclosporina, medicamento ampliamente usado para el rechazo de trasplantes, fue identificada como un nuevo tratamiento posible para la COVID-19

Un equipo liderado por científicos de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Filadelfia, PA, EUA) examinó miles de medicamentos existentes y moléculas semejantes a medicamentos con respecto a su capacidad de inhibir la replicación del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la COVID-19. Contrario a muchos estudios anteriores, las tamizaciones ensayaron las moléculas con respecto a su actividad contra el coronavirus en una variedad de tipos de células, incluidas las células del revestimiento de la vía aérea humana que son similares a las principalmente afectadas en la COVID-19.

Para su proyecto de tamización, los científicos ensamblaron una biblioteca de 3.059 compuestos, incluyendo aproximadamente 1.000 medicamentos aprobados por la FDA y más de 2.000 moléculas semejantes a los medicamentos que han mostrado actividad contra blancos biológicos definidos. Luego probaron todas para su capacidad de inhibir de manera significativa la replicación del SARS-CoV-2 en células infectadas, sin causar mucha toxicidad. Inicialmente, realizaron tamizaciones antivirales usando tipos de células que podían crecer fácilmente en el laboratorio y las infectaron con SARS-CoV-2, las células renales de mono verde africano, y una línea celular derivada de células hepáticas humanas. Con esas tamizaciones, identificaron y validaron varios compuestos que funcionaban en las células renales de mono y 23 que funcionaron en las células hepáticas humanas.

La hidroxicloroquina, que se usa como un medicamento para la malaria y el remdesivir, fueron eficaces en ambos tipos de células. Puesto que el SARS-CoV-2 es principalmente un virus respiratorio y se cree que inicia las infecciones por medio de las células que recubren la vía aérea, los investigadores buscaron un tipo de célula respiratoria que pudieran infectar experimentalmente con el virus. Eventualmente identificaron una línea celular adecuada, Calu-3, que se deriva de las células del revestimiento de la vía aérea humana. Usaron esas células derivadas de las respiratorias para ensayar los compuestos identificados por medio de la tamización con células hepáticas humanas, y encontraron que solo nueve tenían actividad en las células nuevas. Las nueve no incluyeron la hidroxicloroquina. (El Remdesivir funcionó en las células Calu-3 pero no fue incluido en la lista porque ya está en uso contra la COVID-19).

Identificando series diferentes de medicamentos que funcionan en diversos tipos de células, los investigadores también arrojaron luz sobre los mecanismos que usa el SARS-CoV-2 para lograr la entrada a las células. Los hallazgos sugieren que, en las células renales y las hepáticas, el virus usa un mecanismo que puede ser interrumpido, por ejemplo, por la hidroxicloroquina; sin embargo, el virus parece usar un mecanismo diferente en las células respiratorias, explicando así la falta de éxito de la hidroxicloroquina en esas células, y en los ensayos clínicos de COVID-19.

Los nueve antivirales activos en las células respiratorias incluyeron la salinomicina, un antibiótico veterinario que también es investigado como un medicamento anti canceroso; el dacomitinib inhibidor de la enzima quinasa, un medicamento anticanceroso; el bemcentinib, otro inhibidor de quinasa, en pruebas actualmente contra los cánceres; el medicamento antihistamínico ebastina; y la ciclosporina, un supresor inmune comúnmente usado para prevenir el rechazo inmune de los órganos trasplantados. El estudio resalta la ciclosporina como particularmente prometedor, puesto que parece funcionar contra el SARS-CoV-2 en las células respiratorias y no respiratorias, y por medio de dos mecanismos distintos: inhibiendo las enzimas celulares llamadas ciclofilinas, las cuales el coronavirus secuestra para sostenerse a sí mismo, y suprimiendo la inflamación potencialmente letal de la COVID-19 severa.

“Nuestros descubrimientos aquí sugieren caminos nuevos para las intervenciones terapéuticas contra la COVID-19, y también enfatizan la importancia de probar medicamentos candidatos en las células respiratorias”, dijo” la coautora senior, Sara Cherry, PhD, una profesora de Patología y Medicina del Laboratorio y directora científica del High-Throughput Screening (HTS) Core en Penn Medicine. “Puede haber importantes beneficios para el uso de la ciclosporina en pacientes de COVID-19 hospitalizados y los ensayos clínicos en curso en Penn y otras partes ponen a prueba esa hipótesis”.

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Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania