Mutación heredada nueva predispone a los niños al meduloblastoma

El meduloblastoma es un tumor canceroso, y también se llama tumor neuroectodérmico primitivo cerebeloso (PNET) que comienza en la región del cerebro en la base del cráneo, llamada fosa posterior. Estos tumores tienden a extenderse a otras partes del cerebro y a la médula espinal.

Un equipo de científicos del Hospital de Investigación Infantil de San Judas (Memphis, TN, EUA) y sus colegas internacionales, determinaron la predisposición genética al meduloblastoma más allá de los genes de predisposición al cáncer establecidos, investigando la variación en la pérdida de función (LOF) de la línea germinal en todos los genes que codifican proteínas autosómicas en una cohorte de 713 pacientes pediátricos con meduloblastoma, 288 niños sin cáncer de otro estudio y 118.479 adultos sin cáncer de la base de datos gnomAD.

Los investigadores encontraron que la LOF de las variantes de la línea germinal de ELP1 en pacientes con Sonic Hedgehog MBSHH eran heterocigóticas, distribuidas a través de la secuencia génica completa y muy raras en la población general. En la cohorte de descubrimiento, las variantes de la línea germinal ELP1 representaron el 13% de los pacientes con MBSHH. Sin embargo, solo el 0,18% (1 de 542) de los pacientes con un meduloblastoma WNT, Grupo 3 o Grupo 4 también exhibió variantes ELP1 de línea germinal. Otros análisis de dos grandes series de 514 pacientes con cáncer pediátrico y 2.272 pacientes adultos con cáncer confirmaron que las variantes de LOF de la línea germinal ELP1 estaban fuertemente asociadas con MBSHH. También replicaron la asociación entre la variación de la LOF de la línea germinal ELP1 y MBSHH pediátrica basada en 31 pacientes de dos series de pacientes prospectivos.

Los tumores de pacientes con MBSHH asociado a ELP1 se caracterizaron por un complejo Elongator desestabilizado, pérdida de modificaciones de tARN dependientes de Elongator, reprogramación traslacional dependiente de codones e inducción de la respuesta de la proteína desplegada, consistente con la pérdida de homeostasis de proteína debido a la deficiencia de Elongator. La mayoría de los meduloblastomas asociados con ELP1 también exhibieron alteraciones somáticas en PTCH1, lo que sugiere que las variantes de pérdida de función de la línea germinal ELP1 predisponen a los individuos al desarrollo de tumores en combinación con la activación constitutiva de la señalización de SHH.

Los autores concluyeron que, en general, las variantes LOF de la línea germinal ELP1 representaron el 14,4% (29 de 202) de todos los pacientes pediátricos con MBSHH, lo que excede considerablemente la carga de las variantes de la línea germinal patógena en los genes de predisposición MBSHH conocidos. La herencia de las variantes LOF de la línea germinal patógena ELP1 se confirmó en tres tríos de padres e hijos utilizando la secuenciación del exoma completo. Los autores agregaron que, “en términos generales, proporcionamos una sólida justificación para expandir los estudios genéticos más allá de los genes conocidos de predisposición al cáncer y motivamos investigaciones continuas sobre la contribución de la desregulación traslacional en el cáncer y su potencial utilidad como objetivo para la intervención guiada molecularmente”. El estudio fue publicado el 1 de abril de 2020 en la revista Nature.

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Hospital de Investigación Infantil de San Judas