Revelan genes del riesgo para mieloma múltiple

El diseño de pedigrí de alto riesgo (HRP, por su sigla en inglés) es una estrategia establecida para descubrir variantes causales raras, altamente penetrantes, parecidas a los mendelianos. Sin embargo, su éxito en rasgos complejos ha sido modesto, principalmente debido a los desafíos de la heterogeneidad genética y los modelos de herencia complejos.

Un equipo internacional de científicos dirigido por los de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah (Salt Lake City, UT, EUA) utilizó una versión actualizada de un método de mapeo genético conocido como segmento genómico compartido (SGS) para acercarse a regiones comúnmente alteradas en los genomas de familias propensas al mieloma múltiple o “genealogías de alto riesgo” (HRP, por su sigla en inglés) de Utah. Al incorporar los datos de la secuencia del exoma para casi 1.000 individuos sin mieloma y más de 1,000 individuos afectados por mieloma múltiple o un trastorno precursor conocido como “gammapatía monoclonal de significado indeterminado” (MGUS), el equipo descubrió cambios sospechosos en dos genes: Peptidasa 45 específica de Ubiquitina (USP45) y Dominio de Interacción Rico en AT 1A (ARID1A), que parecen coincidir con el riesgo de mieloma múltiple.

El equipo utilizó arrays de SNP de alta densidad OmniExpress (Illumina, San Diego, CA, EUA) y secuenció individuos de 11 HRP de mieloma múltiple, identificados a través del Registro de Cáncer de Utah, y aplicaron el SGS para encontrar regiones compartidas del genoma en los cromosomas 6 y 1 con vínculos posibles con el mieloma múltiple. El equipo incorporó datos de secuencia de exomas para 28 individuos de los 11 pedigríes iniciales, junto con 126 exomas de un conjunto más amplio de 44 linajes de mieloma múltiple de EUA, Canadá y Francia, para identificar mutaciones raras y potencialmente nocivas en dos genes que caían en regiones de interés: USP45 y ARID1A.

En una colección de secuencias de exomas aún más amplia que abarcó 186 casos de mieloma múltiple de inicio temprano o MGUS familiar, 733 casos de mieloma múltiple esporádico analizados previamente y 964 controles no afectados, los investigadores descubrieron mutaciones adicionales que afectan a estos genes u otros genes que caen en las mismas vías de reparación del ADN de remodelación compleja de la cromatina como USP45 y ARID1A.

El equipo observó que “nuestros hallazgos de mieloma demuestran que nuestro método de pedigrí de alto riesgo puede identificar regiones genéticas de interés en pedigrís grandes de alto riesgo que también son relevantes para familias nucleares más pequeñas y el riesgo general de enfermedad. Hemos desarrollado una estrategia para el mapeo de genes en rasgos complejos que da cuenta de la heterogeneidad dentro de los HRP y corrige formalmente múltiples pruebas para permitir el descubrimiento estadísticamente riguroso”. El estudio fue publicado el 1 de febrero de 2018 en la revista Public Library of Science Genetics.