Espectrometría de masas podría permitir predicción temprana de enfermedad de Alzheimer a partir de muestras de sangre

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia y el trastorno neurodegenerativo más significativo socialmente, entre los ancianos. La EA se caracteriza por el depósito de péptidos beta-amiloides (Aβ) en forma de placas seniles. Aunque el mecanismo de la enfermedad aún no se comprende completamente, los científicos creen que la formación de placas es una de sus causas. La espectrometría de masas (EM) es una técnica analítica ampliamente utilizada para el análisis de péptidos y proteínas. Proporciona información sobre la composición de una muestra biológica en forma de espectro de masas, que refleja la abundancia relativa de componentes con diferentes masas, o, para ser más precisos, con diferentes relaciones masa-carga. Ahora, la investigación ha confirmado que las nuevas tecnologías basadas en la EM pueden ayudar a comprender mejor la patogénesis de la EA, diagnosticarla en etapas tempranas, predecir riesgos y crear enfoques terapéuticos más efectivos.

Los científicos del Instituto de Ciencia y Tecnología Skolkovo (Skoltech, Moscú, Rusia) repasaron cómo las técnicas de EM ayudan a estudiar la diversidad de los péptidos Aβ, que se encuentran entre los principales biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. En su estudio anterior utilizando nuevos métodos de espectrometría de masas, habían encontrado un nuevo desencadenante potencial para la formación acelerada de placas amiloides en el cerebro, que se considera una de las causas de la EA. Los péptidos Aβ se forman cortando trozos de 39 a 42 residuos de aminoácidos de la llamada proteína precursora amiloide, que se encuentra en la membrana celular. Las isoformas de péptido Aβ resultantes varían en longitud y tienen diferentes propiedades bioquímicas. Además de su longitud, los péptidos también difieren debido a modificaciones postraduccionales o PTM. Estos son cambios que afectan las propiedades químicas de los aminoácidos que ocurren después de que la proteína ya ha sido sintetizada. Resulta que algunos ‌PTM producen péptidos Aβ que son especialmente propensos a la formación de placas; estos se encuentran en altas concentraciones en las placas seniles de los pacientes con EA.

Monitorear la diversidad de péptidos Aβ puede ayudar a diagnosticar la enfermedad con mayor precisión y vigilar su progresión. MS es la forma más exacta y precisa de analizar los diversos tipos de péptidos Aβ. Dado que los aminoácidos difieren en masa, las mediciones precisas de las masas de péptidos y de sus fragmentos hacen posible diferenciar un péptido Aβ de otro e incluso reconocer PTM. A diferencia de los PTM habituales, la isomerización de aminoácidos, que es de particular importancia para la EA, no cambia la masa de un péptido y, por lo tanto, su presencia es más difícil de detectar.

En el caso de los péptidos Aβ, la isomerización espontánea del séptimo aminoácido en la secuencia, el residuo de aspartato, es de especial interés. Esta modificación suele estar presente en las placas de los pacientes con EA y se considera un desencadenante potencial de la acumulación de Aβ. Los resultados del último estudio del grupo de científicos de Skoltech demuestran que los estudios de espectrometría de masas de las placas de EA pueden convertirse en una herramienta eficaz con una alta sensibilidad y especificidad, adecuada tanto para validar los resultados obtenidos por otros métodos como para descubrir nuevas formas de péptidos Aβ. Analizar cómo varía su contenido es de particular importancia para dilucidar la patogénesis de la EA, predecir el riesgo de su aparición y desarrollar una terapia efectiva.

“La espectrometría de masas nos permitió alcanzar un nuevo nivel de comprensión de la complejidad de los péptidos beta-amiloides, que se encuentran en una gran variedad de isoformas en todo el cuerpo”, explicó Alexey Kononikhin, científico investigador sénior de Skoltech. "Demostramos que su composición cambia en la enfermedad de Alzheimer, y la detección de algunas isoformas de péptidos, por ejemplo, en la muestra de sangre de un paciente, puede incluso permitir la predicción temprana de la EA".

“Gracias a la espectrometría de masas se ha confirmado la diversidad de diferentes formas de estos péptidos. Esto amplía nuestra comprensión y visión de lo que está sucediendo: no solo vemos muchos péptidos Aβ, sino una imagen completa y compleja. El método funciona bien no solo para comprender la patogenia de la enfermedad de Alzheimer, sino también para un mejor diagnóstico, especialmente en las etapas más tempranas”, agregó Kononikhin. “Desarrollamos un método espectrométrico de masas cuantitativo para la detección de isomerización y estudiamos la acumulación dinámica de formas peptídicas. Hemos comparado por primera vez péptidos beta-amiloides de tejido cerebral humano con EA y ratones transgénicos con síntomas similares a los de la EA. Vimos que el grado de isomerización del péptido Aβ en las placas aumentó con la edad del ratón. Y la dinámica de esta acumulación es muy interesante. Por ejemplo, a partir del séptimo mes aumenta el contenido de la forma isomerizada y, a partir de los 10 meses, las propias placas se forman rápidamente. Por lo tanto, nuestros hallazgos confirman en parte la hipótesis de que la isomerización puede actuar como un desencadenante de la formación de placas, pero se necesitan más pruebas experimentales".

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