Análisis transcriptómico en células individuales rastrea los neuroblastomas a los neuroblastos adrenales en desarrollo

El neuroblastoma es un tipo de cáncer que se forma en ciertos tipos de tejido nervioso. Con mayor frecuencia comienza en una de las glándulas suprarrenales, pero también se puede desarrollar en el cuello, el pecho, el abdomen o la columna. Los síntomas pueden incluir dolor de huesos, un bulto en el abdomen, el cuello o el pecho, o un bulto azulado indoloro debajo de la piel.

Los oncólogos pediátricos del Centro de Cáncer Heidelberg de Niños Hopp (Heidelberg, Alemania) analizaron muestras de 17 glándulas suprarrenales humanas en desarrollo recién congeladas utilizando ARN basado en gotitas de núcleo único. Estas muestras representaron siete puntos de tiempo de desarrollo que van desde siete semanas después de la concepción hasta 17 semanas después de la concepción. Agruparon las células y las asignaron a los principales tipos de células en función de los marcadores que expresaban, pero centraron gran parte de su análisis en las células de la médula suprarrenal, como las precursoras de las células de Schwann, las células cromafines y los neuroblastos.

Al comparar estas células de la glándula suprarrenal humana en desarrollo normal con células de 14 neuroblastomas, también analizados por ARN-seq de un solo núcleo, el equipo encontró que los tumores se parecían a los neuroblastos suprarrenales diferenciadores y también notaron algunas diferencias por tipo de tumor. Por ejemplo, las células de neuroblastoma amplificadas con MYCN eran más similares a los neuroblastos normales de siete u ocho semanas después de la concepción, mientras que los neuroblastomas de menor riesgo incluían más células que se parecían a los neuroblastos tardíos. Esto sugirió que los tumores de bajo riesgo se podrían desarrollar a partir de células más adelante en el proceso de desarrollo y diferenciación. Confirmaron este hallazgo proyectando células de neuroblastoma individuales en mapas de difusión de células medulares suprarrenales normales para encontrar nuevamente células de neuroblastoma mapeadas en neuroblastos normales y que los tumores de bajo riesgo eran más similares a los neuroblastos diferenciados y los de alto riesgo que a los neuroblastos de estado anterior. Además, encontraron que los marcadores de diferenciación variaban entre los tumores de alto riesgo y los de bajo riesgo.

Luego, los científicos examinaron si MYCN, a menudo amplificado entre los tumores de alto riesgo, puede suprimir la diferenciación. En un modelo inducible de eliminación de MYCN de células de neuroblastoma amplificadas con MYCN, encontraron que el aumento de MYCN puede inducir la desdiferenciación y activar la proliferación. Sin embargo, al mismo tiempo, la activación de TFAP2B, un factor de transcripción altamente expresado en los neuroblastos normales, pero no en neuroblastomas de alto riesgo, restaura las firmas de diferenciación.

Los autores concluyeron que la identificación de los cambios transcripcionales relacionados con el tumor y los mecanismos moleculares que subyacen a la diferenciación alterada pueden orientar los estudios futuros sobre la evaluación funcional de genes candidatos, la clasificación refinada del riesgo y la generación de modelos de neuroblastoma clínicamente relevantes. Además, proporcionaron el marco para evaluar conceptos terapéuticos que se basan en la inducción de la diferenciación. El estudio fue publicado el 25 de marzo de 2021 en la revista Nature Genetics.

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Centro de Cáncer Heidelberg de Niños Hopp