Identifican mutaciones genéticas para el raro síndrome de VEXAS

El síndrome de VEXAS causa fiebres inexplicables, erupciones cutáneas dolorosas y afecta la médula ósea, lo que resulta en una reducción del número de glóbulos rojos y blancos. La enfermedad afecta solo a los hombres porque es causada por mutaciones genéticas en el cromosoma X y los hombres son portadores de un solo cromosoma X. Las mutaciones no están presentes al nacer; por el contrario, se desarrollan durante la vida del paciente.

Un equipo multicéntrico dirigido por la Universidad de Leeds (Leeds, Reino Unido), examinó muestras de ADN para establecer la prevalencia de las mutaciones genéticas identificadas cuando se descubrió la enfermedad por primera vez en 2020. Examinaron una cohorte de 18 pacientes locales que coincidieron con los síntomas y encontraron mutaciones en 10 de ellos. Ocho tenían la variante conocida previamente asociada con la enfermedad, pero dos pacientes tenían variantes completamente diferentes. Esto identificó una nueva forma en que las mutaciones pueden causar VEXAS, lo que significa que es probable que sea mucho más común de lo que se pensaba actualmente. VEXAS significa Vacuolas, enzima E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio, síndrome somático.

El equipo identificó 10 pacientes nuevos con mutaciones somáticas en UBA1, pero solo ocho tenían una alteración en p.Met41. Se identificó la presencia de una nueva variante, c.167C>T; p.Ser56Phe, en los linajes mieloides y no linfoides que condujo a una pérdida preferencial de la actividad catalítica del UBA1 citoplásmico. Se identificó una nueva variante adicional, c.118-1G> C en el sitio aceptor de empalme del exón 3, que conduce a un empalme alterado in vitro. Las biopsias de médula ósea de dos pacientes con una sustitución de Met41 y la nueva variante del sitio de empalme coincidieron con las características de VEXAS informadas anteriormente. La médula ósea del paciente con la variante p.Ser56Phe fue menos similar, probablemente promovida por un mecanismo de enfermedad distinto pero superpuesto.

Sinisa Savic, MRCP, FRCPath, PhD, inmunóloga clínica y autora principal del estudio, dijo: “He cuidado a varios pacientes con lo que ahora sabemos que es el síndrome VEXAS durante varios años. Su atención se ha visto complicada por el hecho de que no contábamos con un diagnóstico, lo que dificultaba mucho la elección de su tratamiento y aconsejarles sobre el pronóstico. Habiendo establecido la causa de VEXAS, ahora tenemos una oportunidad real de transformar la atención de estos pacientes. Sabemos que todavía hay muchos pacientes que tienen una afección similar a VEXAS, pero en los que desconocemos la causa”.

Los autores concluyeron que su estudio confirma las sustituciones somáticas de p.Met41 en UBA1 como una de las principales causas del síndrome VEXAS e identifica dos mutaciones nuevas que causan enfermedades. El estudio fue publicado el 9 de marzo de 2021 en la revista Blood Advances.

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Universidad de Leeds